Le calcium des mitochondries cérébrales, un levier pour améliorer la mémorisation

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Le cerveau est notre organe le plus énergivore. Pour chaque message nerveux transmis, les neurones impliqués ont un besoin accru d’énergie, qu’ils consomment sous la forme d’une molécule particulière : l’ATP. Cette dernière est produite « à la demande » par leurs usines énergétiques, les mitochondries. Ces organites ajustent leur activité aux besoins du neurone qu’ils habitent, et un défaut de leur production d’énergie altère l’activité neuronale et les performances cognitives.

Le biologiste Jaime de Juan-Sanz, à l’Institut du cerveau et de la moelle, à Paris, et ses collègues se sont donc demandé si, à l’inverse, une augmentation de production d’énergie accroîtrait les performances cognitives et, plus généralement, s’il était possible de moduler les capacités cérébrales en jouant sur la production d’énergie mitochondriale.

Lorsqu’un neurone est sollicité, un important flux de calcium l’envahit puis pénètre ses mitochondries, où il stimule la fabrication locale d’ATP. Dès la fin de la transmission neuronale, des canaux situés dans les membranes mitochondriales chassent activement le calcium, ce qui interrompt la stimulation de la production et évite toute déperdition inutile d’énergie. L’un de ces canaux s’appelle Letm1. Dans des neurones de rat en culture, l’équipe de Jaime de Juan-Sanz a bloqué la fabrication de Letm1, divisant par trois l’évacuation du calcium mitochondrial après une activation neuronale. Afin de comprendre si cette rétention calcique au sein des mitochondries impactait la fabrication d’énergie, l’équipe a mesuré les fluctuations d’ATP au sein des cellules. Là où les neurones normaux produisent juste l’énergie qu’ils consomment et présentent un taux constant d’ATP, les neurones privés du canal Letm1 en accumulent deux fois plus après une stimulation neuronale, indiquant une surproduction d’énergie par rapport à leur consommation.

Pour comprendre si l’augmentation de cette activité mitochondriale module les performances cognitives, les chercheurs se sont intéressés à la mémoire à long terme, connue pour dépendre du métabolisme neuronal. Ils ont supprimé le canal Letm1 dans les neurones de mouches (des drosophiles) et de souris, et les ont soumises à un test d’aversion olfactive, qui consiste à exposer l’animal simultanément à une odeur spécifique et à un événement désagréable, et à mesurer ensuite la persistance du comportement d’évitement face à l’odeur, et donc de la mémoire associée. Chez des animaux « normaux », l’exposition à une seule session de conditionnement ne permet pas d’ancrer une association d’événements dans la mémoire à long terme : 24 heures après l’exposition à cette association, les animaux n’évitent plus l’odeur. À l’inverse, les chercheurs ont constaté que les animaux dont le canal Letm1 a été supprimé continuent à éviter l’odeur au bout de 24 heures, ce qui manifeste que chez eux, l’association odeur-événement a bien été ancrée dans la mémoire à long terme.

L’existence de ce mécanisme chez des animaux aussi éloignés phylogénétiquement que des mouches et des souris suggère qu’il est apparu tôt, et qu’il est probablement aussi présent chez l’humain, bien qu’une telle affirmation reste encore à démontrer.

Si cette étude ouvre des perspectives thérapeutiques séduisantes pour les pathologies qui affectent la mémoire, une grande prudence s’impose. Des mutations touchant le canal Ltem1 ont été associées à des troubles neurologiques variés, ce qui rend sa manipulation risquée. Ces résultats pourraient aussi nous faire rêver d’une augmentation de notre efficacité de mémorisation, mais le laborieux processus d’apprentissage qui nous est familier n’est pas le fruit du hasard. Il a été acquis et sélectionné au cours d’un long processus évolutif. Ancrer dans notre mémoire à long terme des informations observées une seule fois n’est manifestement pas la stratégie qui a été retenue pour notre survie, sans parler du coût énergétique associé au stockage de toutes ces informations inutiles.